Cellegift:
Kjemiske stoffer som dreper celler eller hemmer cellevekst og -deling.
Mange kreftformer (leukemi, maligne (ondartede) lymfomer, testikkelkreft, choriokarsinomer og flere kreftformer hos barn) kan i en høy prosentgrad helbredes med kombinasjoner av cellegifter.
Både nyere stoffer og bedret forståelse av bruksmåten har gjort at cellegift i kombinasjoner inngår som en integrert del av behandlingen sammen med kirurgi og stråleterapi ved enkelte hyppige krefttyper (brystkreft, tykktarmskreft), for å øke muligheten for helbredelse.
Cellegift har også en utbredt anvendelse i symptomlindring av forskjellige kreftformer, og kan gi en verdifull livsforlengelse hos mange pasienter, selv om helbredelse ikke oppnås.
(kilde: snl.no)
Kreft er blant sykdommene som tar flest liv og rundt èn av fire nordmenn dør av kreftsykdom.
Forskerne Per Eystein Lønning og Stian Knappskog vil avdekke mekanismene bak resistensen mot cellegift.
Å kunne vite på forhånd hvilken cellegift som ikke vil virke på en pasient, eller om pasienten overhodet vil ha nytte av cellegift, er det første delmålet.
Testen skal skje i form av en enkel vevsprøve fra en svulst.
Om dette kommer ut fra laboratoriet og inn i klinikkene, kan det få stor betydning for overlevelsesmulighetene for mange kreftsyke.
- Særlig for pasienter med spredning, der er man er avhengig av cellegiften for å kunne gi noen videre behandling i det hele tatt, sier Knappskog til forskning.no.
Både Lønning og Knappskog er tilknyttet Mohn Cancer Research Laboratory på Haukeland universitetssykehus i Bergen.
Virker en stund, så kommer kreften tilbake
Lønning understreker at det er én ting å identifisere pasienter som er motstandsdyktige mot cellegiften og mekanismene bak dette, men det viktigste er å eliminere kreftcellenes motstandsdyktighet mot cellegift.
For selv om ulike typer cellegift virker og bidrar til å redde livet til mange kreftpasienter, er det store forskjeller mellom kreftformene.
- Ved for eksempel brystkreft, ser vi at cellegift gitt rett etter operasjon reduserer antallet dødsfall med rundt 35 prosent; med andre ord, cellegiften helbreder vel én av tre som får behandlingen, sier Lønning.
Når cellegift gis til pasienter med spredning til andre organer, ser forskerne at mange responderer en stund, men at sykdommen så å si alltid kommer tilbake.
- Dette forteller at resistensmekanismene finnes i en del av, men ikke alle svulstcellene. slår Lønning fast.
Trenger sterkere forskningsinnsats
De to norske kreftforskerne er optimistiske.
- Vi er på vei til å ta nye store sprang, godt hjulpet av ny teknologi. I våre nyeste arbeider framviser vi en modell som bekrefter at vi er på rett spor, et såkalt proof of principle.
- Det er faktisk mulig å ta de neste stegene, slik at vi ved en test kan se hvilke pasienter som er resistente, sier Lønning til forskning.no.
Professoren har viet intet mindre enn 30 år av forskerkarrieren til å knekke kjemoresistens-gåten.
- Vi er kommet et stykke på vei. Det vil være kritisk viktig med en sterkere, mer spisset forskningsinnsats, med flere studier av høy kvalitet.
- Akkurat dét har vi sett lite til fra fagmiljøer internasjonalt. Studiene vi har gjort her ved Haukeland er ganske unike, sier Lønning.
- Kommer til å finne årsakene
Forskningen på resistensproblemet er komplisert, men professoren mener at de siste årenes resultat viser at det ikke lenger handler om de skal klare å finne årsakene til kjemoresistens, men snarere når det kommer til å skje.
- Den dagen vi kan unngå å gi en type cellegift som etter uker eller måneders behandling viser seg uvirksom, vil vi spare mye verdifull tid, fortsetter Lønning.
- I tillegg vil vi unngå helt unødige bivirkninger, siden cellegiftkurer er tøffe for kroppen, og kan gi langtidsskader på cellene, legger han til.
Jakter feilkodinger i gener
Knappskog og Lønning leter både etter nedarvede mutasjoner, feilkodinger i gener i normalcellene i kroppen, og genfeil som er spesifikke også for kreftsvulstene.
- Vi begynner å forstå mer av hvilke mekanismer som gir resistens. Vi og andre har identifisert noen av de genetiske endringene som gjør kreftsvulster resistente mot cellegift.
- Vi har sett at det dreier seg om ganske mange gener, minst et tyvetalls, og at kjedereaksjoner i dem er viktige, sier Knappskog.
Han har forsket på resistens i ti år, de tre siste ved Mohn Cancer Research Laboratory som stod ferdig i 2009.
Intet fullstendig bilde
Til tross for økt forståelse, har ingen forskere så langt vært i stand til å gi noe fullstendig bilde av mekanismene bak cellegift-motstanden.
Nå analyserer Bergen-forskerne prøver fra pasienter som gjennom mange år har deltatt i kliniske studier.
De undersøker hvordan gener er organisert i cellene og hvordan de påvirker hverandre i kjedereaksjoner.
- Et hvilket som helst gen i en kjede kan slå ut hele kjeden, og da har vi resistens. Det som skjer ved bruk av vanlige former for cellegift, er at det oppstår brudd i DNA, noe som utløser et singalsystem som ender i at cellene tar selvmord eller sovner inn.
- Flere gener er involvert i dette signalsystemet, og virker på hverandre i en kjedereaksjon. Har du defekter i ett eller flere av genene i denne reaksjonen, så virker ikke cellegiften, sier Knappskog.
Som når strømmen går
Lønning og Knappskog har vist at behandlingsresistens ikke oppstår som følge av feil i samme enkeltstående faktorer i alle pasienter, men kan skyldes feil i ulike faktorer som virker sammen.
På mange måter kan det illustreres med det som skjer når strømmen går.
- Jobber vi på pc-en og skjermen brytes, så forsvinner bildet. Det samme skjer hvis strømkabelen til maskinen går i stykker, hvis strømforsyningen til huset kuttes, eller dersom strømforsyningen til hele bydelen blir borte etter brudd i en stor kabel, forklarer Lønning.
Samtidig er det ofte flere parallelle kabler, noen som kan overta, og det ser ut som om resistens mot behandling oppstår når flere slike gen-veier i kreftcellen er ødelagt.
- Vi tenker at celler har flere overlappende signalveier. Vi ønsker å identifisere flere andre slike veier der det også kan bli brudd. De mest resistente kreftcellene har brudd i flere signalveier. Vi kjenner ikke alle disse, men begynner å få god oversikt over de fleste, sier Stian Knappskog.
Ulike behandlings-tradisjoner
Knappskog sier litt om hvorfor det har vært ganske lite forskning internasjonalt på cellegiftresistens.
- Grunnen er blant annet at mange pasienter har fått en cocktail av medikamenter, slik at det har vært vanskelig å knytte resistens til én type behandling.
- I Norge har vi i perioder hatt mer tradisjon for å gi en type behandling av gangen slik at vi ved gjennomgang i biobanker har klart å knytte genfunn til en spesifikk behandling, sier Knappskog.
Referanser:
PE Lønning og S Knappskog Mapping genetic alterations causing chemoresistance in cancer: identifying the roads by tracking the drivers. Oncogene (2013), 1–16. Advance online publication 11 Mars. 2013. Hele studien her
Stian Knappskog og Per E. Lønning MDM2 promoter SNP285 and SNP309; phylogeny and impact on cancer risk , Oncotarget, 2011 Mar;2(3):251-8. Sammendrag her.
