Hodepinetabletter har aldri vært testet skikkelig på dyr

Smertestillende, reseptfrie medisiner brukes av millioner. Frem til nå har de ikke blitt testet grundig på dyr. Årsaken er at de kom på markedet før regelverket var på plass. 

Publisert

Mennesker er ikke rotter

Rotter skiller seg fra mennesker ved å ha en mer effektiv lever som raskere bryter ned og skiller ut giftstoffer.

Mennesker er derfor generelt et sted mellom åtte og ti ganger mer følsomme overfor påvirkninger enn rotter.

Det skal derfor en tilsvarende større mengde stoff til for å få en effekt hos rotter.

Selv om rottene i forsøket har fått en dose som ligger flere ganger over den man gir til mennesker, så kan de godt ha hatt samme konsentrasjon i blodet som mennesker.

De første hodepinetablettene ble lansert på 1800-tallet

Videnskab.dk har ringt forskningssjef Mads Krogsgaard Thomsen fra den farmasøytiske bedriften Novo Nordisk for å høre om det virkelig kan stemme at reseptfrie, smertestillende medisiner aldri systematisk er blitt testet på dyr.

Med en bakgrunn som professor i farmakologi kjenner Krogsgaard hodepinetablettenes historie.

– De stoffene som brukes i hodepinetabletter, kom på markedet for mange tiår siden. Den gangen var man ikke oppmerksomme på bivirkninger og hadde derfor ikke de samme tøffe sikkerhetskravene til testing og godkjenning av legemidler, poengterer han.

Han forteller hvordan det først var med thalidomidskandalen på 1950-tallet at man for alvor ble klar over at legemidler kunne ha skadelige effekter. Her ble barn født uten armer og bein fordi mødrene hadde tatt disse pillene under graviditeten.

Skandalen fikk helsemyndighetene verden over til å endre lovgivningen slik at alle nye legemidler som kom på markedet, skulle gjennom omfattende dyreforsøk.

Hodepinetablettene ble imidlertid ikke omfattet av den loven, siden de var på markedet allerede. På det tidspunktet var stoffer som paracetamol heller ikke lengre underlagt noe patent, men kunne fritt brukes av alle farmasøytiske bedrifter.

Det var derfor ikke lenger noen som hadde ansvaret for å teste medikamentene på dyr.

På det tidspunktet var midlene allerede blitt brukt av millioner av mennesker, som ikke hadde hatt alvorlige bivirkninger av det, og det gir på sett og vis en god sikkerhet for at legemidlene ikke er farlige.

– Derfor kan det imidlertid fremdeles dukke opp noen kjedelige overraskelser, som for eksempel at midlene viser seg å være hormonforstyrrende, sier Thomsen.

– Jeg kjenner ikke den konkrete saken. Men hvis hodepinetabletter viser seg å være hormonforstyrrende, så må myndighetene overveie om den effekten man finner, er alvorlig nok til at man skal endre doseanbefalinger, eller at man kan fortsette med å bruke midlene som man pleier.

DNA-skader fra paracetamol

Laboratorieforsøk på dyr og celler har tidligere vist at bruk av paracetamol kan bidra til å øke den totale mengden av DNA-skader hos mennesker.

Om menneskestudien

Menneskestudien fra Århus Universitetsykehus ble ledet av Morten Søndergaard Jensen under ledelse av professor Jørn Olsen fra Arbejdsmedicinsk Klinik, Aarhus universitet.

I de fleste hjem finnes det et glass med hodepinetabletter.

Pillene, som består av enten paracetamol, ibuprofen eller acetylsalisylsyre, er blitt populære verden over fordi de lindrer smerte effektivt, tilsynelatende uten alvorlige bivirkninger.

Det man hittil ikke har visst, men som går fram av en ny, dansk studie, er at pillene har en hormonforstyrrende effekt. Les mer om dette i en egen sak.

Oppdagelsen er blant annet basert på dyreforsøkene utført ved DTU Fødevareinstituttet etter forespørsel fra forskningsleder Henrik Leffers fra Avdeling for vekst og reproduksjon på Rigshospitalet.

– Vi er de første

– Det groteske er at verdens viktigste medisiner hittil aldri er blitt grundig testet i dyreforsøk for hormonforstyrrende virkninger. De studiene som hittil er blitt gjennomført, har vært små og sporadiske, sier Leffers.

– Vi er de første som har gjennomført kontrollerte og systematiske forsøk, og det er derfor vi er kommet på sporet av den hittil ukjente mekanismen, sier han.

Leffers har nå fått sparken fra avdelingen ved Rigshospitalet, på bakgrunn av personlige motsetninger og ledelsens misnøye med Leffers’ presentasjon av forskningen på konferanser og lignende. Les mer om dette i egen sak.

De nye studiene er i tråd med resultater fra en studie på mennesker som er utført på Århus universitetsykehus i Skejby.

Den viser at antallet nyfødte guttebarn med misdannede kjønnsorganer vokste med en tredjedel blant mødre som hadde tatt hodepinetabletter med paracetamol.

Det danske Legemiddelstyret mener det er for lite til å gi anledning til bekymring.

Legemidler kan være farlige

Dyreforsøk regnes for å være ryggraden i godkjenningsprosedyren som alle nye legemidler skal gjennom før de kan bli godkjent og sendt ut til forbrukerne.

I dag kunne man aldri drømme om å prøve et medikament på mennesker før det er blitt testet på dyr. Legemidler griper nemlig inn i den menneskelige organismens biologiske system og kan skade kroppen.

Forskningsleder Ulla Hass fra DTU Fødevareinstituttet har stått i spissen for de nye dyreforsøkene, og hun forklarer hvorfor de er viktige.

– Dyreforsøkene spiller en avgjørende rolle fordi de gir en idé om hvordan stoffet kan være farlig på mennesker.

– Samtidig kan man bruke dem til å undersøke hvor store doser som skal til for å få en skadelig effekt. De kan si noe om hvor stor sikkerheten er ved bruk av de smertestillende midlene, sier hun.

Både dyreforsøk og menneskestudier teller

Den oppfatningen finner man også i myndighetenes retningslinjer for godkjenning av legemidler. Her står det at et legemiddel skal testes i både dyreforsøk og menneskestudier.

Hodepinetabletter ble imidlertid godkjent lenge før kravet om at legemidler skulle testes i dyreforsøk, forteller toksikolog Henrik Tang Vestergaard fra Lægemiddelstyrelsens Avdeling for godkjenning av legemidler.

– Paracetamol har for eksempel vært benyttet som smertestillende medisin i tiår. Kravene til godkjenning av et nytt legemiddel har selvfølgelig endret seg siden den gang, sier han.

– Til gjengjeld har paracetamol vært brukt av millioner av mennesker og eventuelle bivirkninger er blitt registrert via de etablerte rapporteringssystemene for bivirkninger, sier Vestergaard.

Rapporteringssystemene har den svakheten at de ikke er særlig gode til å avsløre om et stoff for eksempel er kreftfremkallende eller ødelegger fertiliteten, fordi den uønskede effekten først oppstår mange år etter bruken av stoffet.

– Det skyldes blant annet at effekten av legemidlet er umulig å skille fra de påvirkningene som vi ellers utsetter oss for, for eksempel i form av alkohol eller røyking, forteller Vestergaard.

Ukjente skader

Han avviser at man kan avdekke slike effekter i dyreforsøk, fordi de biologiske mekanismene i dyr i mange sammenhenger er annerledes enn i mennesker.

(Illustrasjonsfoto: www.colourbox.no)
(Illustrasjonsfoto: www.colourbox.no)

– Dyreforsøkene skal derfor først og fremst sikre at et legemiddel brukes på en måte som gjør at tilsvarende bivirkninger i mennesker helt unngås. Sikkerheten kan i praksis bare avgjøres i menneskeforsøk, sier han.

Av etiske grunner kan man imidlertid ikke utføre eksperimenter på gravide.

I stedet tyr man til såkalte epidemiologiske studier, hvor man følger en gruppe mennesker og beskriver inntaket av forskjellige former for medisin.

Medisinbruken kan man så koble sammen med hvem som utvikler misdannelser eller andre former for skadeeffekter.

– Epidemiologiske studier gjør det mulig å vurdere uønskede effekter i mennesker, og en slik studie er nettopp blitt gjennomført på Århus universitetsykehus. Det viser en svært liten effekt, forteller Vestergaard.

– Effekten er svært overbevisende

Den epidemiologiske studien er basert på 47 400 gravide som har født et guttebarn. Studien er blitt gjennomført av lege og ph.d-student Morten Sødergård Jensen.

Undersøkelsen tok blant annet for seg 565 gutter som endte med å få operert testiklene på plass, altså mer alvorlige tilfeller som også disponerer for dårligere sædkvalitet og økt risiko for testikkelkreft i voksenlivet.

Dette kategoriseres som en misdannelse ifølge WHOs sykdomsklassifikasjon ICD10.

Studien viste at risikoen for at et guttefoster utviklet kryptorkisme ble økt med en tredjedel for mødre som hadde inntatt paracetamol i mer enn fire uker i løpet av de første seks måneder av graviditeten.

Legemiddelstyret ser ingen grunn til bekymring

Den effekten virker stor, før man ser på de absolutte tallene: hodepinetablettene øker risikoen for å få et guttebarn med misdanna kjønnsorganer fra 2 prosent til 2,6 prosent, og den effekten mener Legemiddelstyret er forsvinnende liten.

– Med hensyn til de den nylig publiserte studien er det vår faglige vurdering at effektene registrert i studien er for små til å gi anledning til bekymring, fordi den har en rekke mangler, skriver Vestergaard til videnskab.dk.

Henrik Leffers forstår ikke Legemiddelstyrets holdning. Han understreker at de i studiene har korrigert for alt det man normalt forholder seg til.

– Effekten av den reseptfrie medisinen er svært overbevisende. Legemiddelstyret svarer ikke på de sentrale tingene: Dyreforsøkene viser en svært tydelig effekt ved doser som tilsvarer det mennesker får, sier han.

– Siden vi er overbevist om at det er stoffenes virkningsmekanisme som er årsaken til den hormonforstyrrende virkningen, er det den sammenhengen de skal ta stilling til.

– Hvis den sammenhengen er riktig, og det er det dataene våre viser, så betyr det jo at hvis pillene virker på hodepinen, så skader de testiklene, sier han.

Ulla Hass fra DTU Fødevareinstituttet undrer seg også over Legemiddelstyrets holdning.

– Jeg har i årevis arbeidet med kjemikalier i miljøet, og hvis man har en studie hvor man ser en sammenheng mellom en kjemikalie og en effekt hos både dyr og mennesker, så er det et viktig signal om at man skal reagere og undersøke saken nærmere, sier Hass.

Menneskestudier er upresise

Leffers påpeker at hans menneskestudie viser en betydelig kraftigere stigning i risikoen – for paracetamol tyder resultatene hans på en fordobling i risiko, mens ibuprofen og acetylsalisylsyre øker risikoen med omkring en faktor fire.

Gravide som kombinerer forskjellige former for hodepinetabletter har en 16 ganger større risiko for å få et guttebarn med misdannelser på kjønnsorganene.

På tross av de konkrete tallene er forskerne fremdeles svært usikre på hvor stor effekten egentlig er.

Det skyldes særlig at kryptorkisme er den eneste skaden man direkte kan se hos nyfødte, mens den effekten man tidligere har beskrevet hos unge danske menn, er en redusert sædkvalitet. Det er en annen form for skade som man ikke kan undersøke hos de små guttene.

En annen faktor som gjør det hele usikkert, er at man i de epidemiologiske studiene blant annet er avhengig av at deltakerne kan huske hvor mange hodepinetabletter de har tatt. Man kan fort glemme piller i regnskapet sitt.

En stor del av befolkningen oppfatter faktisk ikke hodepinetabletter som medisin. Spør man en gravid om hvor mye medisiner de har tatt den siste uken, vil mange av dem ikke ta med hodepinetablettene.

Den tendensen fremgikk nettopp av studien fra Rigshospitalet, hvor 285 av kvinnene både fylte ut et spørreskjema og deltok i et intervju. I spørreskjemaet oppga 30,9 prosent av kvinnene at de hadde brukt hodepinetablettene, mens 57,2 prosent av dem fortalte at de hadde brukt reseptfri medisinen i intervjuet.

Det viser en betydelig underrapportering, som betyr at effekten kan være enda sterkere.

Testosteron spiller samme rolle i rotter og mennesker

Alle de tvilsspørsmålene er fjernet med dyreforsøkene, påpeker Henrik Leffers og Ulla Hass.

– Dyreforsøkene har den styrken at alle rotter lever under nøyaktig de samme forholdene. Utsetter man dem for forskjellige doser smertestillende medisiner, kan man derfor direkte se en eventuell effekt, sier Leffers.

Hass forklarer at man i dette tilfellet nettopp kan stole på resultater fra rotteforsøk.

– Det er svært store likheter mellom rottefostre og menneskefostre, i og med at det i begge tilfeller er testosteron som styrer utviklingen av kjønnsorganene i de to artene. Har man et medikament som hemmer dannelsen av testosteron i rotter, vil det det samme etter alt å dømme foregå i mennesker, sier hun.

Professor Jørn Olsen fra Aarhus universitet er Morten Søndergård Jensens veileder. Han er enig i at dyreforsøk har visse fordeler.

– Når man tester legemidler, må man teste dem på både dyr og mennesker. Dyreforsøk foregår under kontrollerte forhold, og kan derfor potensielt sett være mer troverdige, sier han.

– Funnet fra DTU og Rigshospitalet ser interessante ut, og det er viktig med de nye dyreforsøkene deres. Studiene deres på mennesker er delvis basert på en delmengde av dem som var med i studiene våre, for de bruker data fra undersøkelsen vår. Det er derfor fortsatt nødvendig med testing i et helt uavhengig datamateriale før man kan se hvor stor effekten i praksis er hos mennesker, sier han.

___________________

© videnskab.dk. Oversatt av Lars Nygård for forskning.no

Lenker

Rigshospitalet Avdeling for vekst og reproduksjon

DTU Fødevareinstituttet