Farligere medisin i virkeligheten

To vanlige medisiner har alvorligere bivirkninger i det virkelige liv enn det som kommer frem i forskningen. – Et problem at bivirkninger underrapporteres, sier norsk ekspert.

Publisert
"Både det blodfortynnende middelet warfarin og hjertemedisinen aldosteronblokkere hadde hyppigere bivirkninger i studier av bruken i praksis enn det som kom frem i forskernes laboratorium." (Illustrasjonsfoto: iStockphoto)
"Både det blodfortynnende middelet warfarin og hjertemedisinen aldosteronblokkere hadde hyppigere bivirkninger i studier av bruken i praksis enn det som kom frem i forskernes laboratorium." (Illustrasjonsfoto: iStockphoto)

Veien fra laboratoriet til apotekshyllen er lang for de aller fleste medisiner. Først skal man finne virkestoffer, så skal de testes på både celler og dyr og til slutt mennesker før selskaper får lov til å selge tablettene til syke mennesker.

Medisinen kan bare godkjennes om den er bedre enn placebo, og om bivirkningene ikke er så alvorlige at vinninga går opp i spinninga.

Men det er strenge utvelgelseskriterier når tester skal gjøres på mennesker, mens det i den virkelige verden finnes alle typer folk med forskjellige sykdomshistorier og som følger legens råd i forskjellig grad.

Resultatet kan være at legemidlene blir mindre trygge i klinikken enn på laboratoriet.

Både den blodfortynnende medisinen warfarin, som selges som Marevan i Norge, og en medisin mot hjertesvikt som blant annet selges under navnene Aldactone og Spirix, er farligere i virkeligheten enn det studiene som fikk dem godkjent viste.

– Det er ikke overraskende. Det er dessverre et kjent problem at resultater i kliniske studier er bedre enn det man opplever i virkeligheten, sier medisinsk fagdirektør Steinar Madsen i Statens legemiddelverk.

Nesten 12 prosent risiko for blødninger i praksis

Legemiddelet warfarin er et blodfortynnende middel som brukes for å forhindre slag og blodpropp. Problemet er at det også følger med en økt risiko for indre blødninger.

– Blødningsraten i vår studie var betraktelig høyere enn den raten som ble rapporter i de randomiserte, kontrollerte studiene av warfarinbehandling, skriver canadiske forskere i en ny studie.

Blødningsrisikoen i de originale studiene var på mellom én og tre prosent.

Tara Gomes og kollegene har sett på data fra over 125 000 pasienter gjennom 13 år i den canadiske provinsen Ontario. De fant at den faktiske risikoen for blødning i løpet av de første 30 dagene etter at en pasient begynte med warfarinbehandling var på hele 11,8 prosent.

Utjevnet over 13 år var risikoen på 3,8 prosent – langt lavere, men fortsatt mer enn det de originale studiene som førte til godkjenning viste.

Statens legemiddelverk skriver at det warfarin knyttes til ”et betydelig antall” dødsfall hvert år.

Eldre over 75 år hadde høyere risiko for blødninger enn andre grupper i den canadiske studien, og én av fem pasienter som ble lagt inn på sykehus med slike blødninger døde på sykehuset eller innen en uke etter utskrivelse.

Eldre pasienter over 75 år har større risiko for blødninger enn yngre. Det er ikke sikkert alle leger er klar over det når de foreskriver warfarin. (Illustrasjonsfoto: Colourbox)
Eldre pasienter over 75 år har større risiko for blødninger enn yngre. Det er ikke sikkert alle leger er klar over det når de foreskriver warfarin. (Illustrasjonsfoto: Colourbox)

Ikke bedre overlevelse, høyere risiko for forgiftning

Også et annet relativt vanlig legemiddel kommer dårlig ut av det i en oppfølging av hva som skjer i praksis.

Aldosteronblokkere brukes for å forhindre hjertesvikt. Problemet er at hormonet aldosteron regulerer kaliumnivåene i kroppen, slik at det å blokkere hormonet gjør at du lett kan få for mye kalium.

Det kaller hyperkalemi eller kaliumforgiftning, og kan være livsfarlig.

En ny studie viser at legemiddelet har færre fordeler enn først rapportert:

De rundt 1000 pasientene i denne studien som faktisk ble behandlet med aldosteronblokkere hadde ikke noen bedre sjanse for å overleve eller unngå å havne på sykehus på grunn av problemer med hjerte-karsystemet, sammenlignet med lignende pasienter som ikke fikk behandlingen.

Den eneste forbedringen gjaldt gjeninnleggelser som følge av hjertesvikt – der ble pasientene på aldosteronblokkere gjeninnlagt sjeldnere enn kontrollgruppen.

Det skulle også bare mangle, i og med at aldosteronblokkere skal hindre nettopp hjertesvikt.

Det var imidlertid en signifikant høyere risiko for å bli gjeninnlagt på sykehus med hyperkalemi om pasienten fikk aldosteronblokkere.

Idealiserte studier gir feil bilde

Det kan dermed se ut til at aldosteronblokkere ikke gjør det mer sannsynlig at du overlever lengre, men at de gir økt risiko for en potensielt livsfarlig forgiftning.

En del av årsaken kan være at behandlingen ikke er optimal: Pasienten får for høye doser, lar være å følge bruksanvisningene, eller de går kanskje på andre medisiner som gjør at aldosteronblokkerne ikke fungerer optimalt.

Alle legemidler har dette problemet: Kliniske studier er idealiserte situasjoner.

Steinar Madsen (Foto: Statens legemiddelverk)
Steinar Madsen (Foto: Statens legemiddelverk)

– I kliniske studier utelukkes ofte pasienter med høy risiko for bivirkninger, samtidig som pasientene får bedre oppfølging mens de er med i studiene, forteller Madsen i Legemiddelverket.

– I tillegg har undersøkelser vist at det ofte er en underrapportering av bivirkninger når resultatene av kliniske studier blir publisert.

Madsen forteller at legemiddelselskapene ofte ikke vil gi fra seg rådataene fra de kliniske studiene. Det gjør det vanskelig for uavhengige forskere å sjekke om alle bivirkninger faktisk er rapportert inn, og rapportert på en riktig måte.

– Til sammen gjør det at legene kan få et for positivt inntrykk av et legemiddel. Det kan bety at de skriver ut medisinen til pasienter som enten har liten nytte av den, eller en høy risiko for bivirkninger, sier legen.

Ønsker flere virkelig-liv-studier

Madsen er ikke overrasket over de nye resultatene.

– Begge er legemidler som trenger nøye oppfølging av pasientene. Vi har nå fått nye medikamenter som kan erstatte warfarin. De har vist seg å ha samme eller litt lavere forekomst av blødninger og andre bivirkninger i kliniske studier, men vi vet foreløpig ikke om det vil være tilfelle i vanlig praksis, forteller han.

– Warfarin og andre blodfortynnende legemidler er medikamenter vi leger må skrive ut til de pasientene som skal ha dem ifølge retningslinjene. Det er kliniske studier som ligger til grunn for retningslinjene, og det er viktig at det ikke er for stort sprik mellom resultatene i studiene og i vanlig praksis.

Ifølge Madsen er norske leger ganske tilbakeholdne med bruken av aldosteronblokkere, nettopp på grunn av faren for kaliumforgiftning. Legemiddelverket anbefaler at slike medisiner kun bør skrives ut av leger med god erfaring med behandling av hjertesvikt.

– Er det et problem at studier av legemidler er for idealiserte?

– Det har vært et ønske om flere såkalte virkelig-liv-studier, der man har med mer kompliserte pasienter med større risiko for bivirkninger. Det har også blitt litt flere slike de siste årene, sier Madsen.

– Men det er klart at om det blir altfor komplisert, om deltagerne har mange forskjellige ekstrasykdommer i tillegg til den du skal behandle, da blir det vanskelig å finne resultater på hva som faktisk virker.

Fem prosent trekkes tilbake

Omtrent fem prosent av alle legemidler som godkjennes og kommer for salg på det norske markedet, trekkes tilbake igjen i løpet av kort tid fordi bivirkningene viser seg å være for store.

– Når et legemiddel godkjennes er det alltid en liten usikkerhet om både virkninger og bivirkninger. Problemet er at om man skulle hatt full sikkerhet om alle nye legemidler, ville de aldri nådd markedet – da ville utprøvingen være for kostbar, ta altfor lang tid og kreve for store pasientgrupper, sier Madsen.

– Slik det er i dag, er praksisen et kompromiss mellom sikkerheten og muligheten for et middel til å nå ut på markedet.

For en kreftpasient kan sjansen til å få behandling med en ny kreftmedisin bety forskjellen på liv og død.

– Vi forsøker å tenke ”fort ut, fort inn”. Medisiner skal raskt ut på markedet, men om de ikke holder mål så skal de trekkes tilbake igjen like raskt, sier Madsen.

Fra og med 2014 har de europeiske legemiddelmyndighetene bestemt at alle skal kunne få innsyn i resultatene fra kliniske studier som ligger til grunn for godkjenningen av nye legemidler.

– Det er gledelig at myndighetene nå vil sørge for at dataene blir tilgjengelige, sier Madsen.

– I fremtiden bør vi legge mer vekt på å fortelle pasientene konkret om fordeler og ulemper med de legemidlene de skal få. Dette er legene i dag for lite flinke til.

Kilder:

T. Gomes m.fl. (2012) Rates of hemorrhage during warfarin therapy for atrial fibrillation. Canadian Medical Association Journal, publisert på nett 26. november 2012

A. Hernandez m.fl. (2012) Associations Between Aldosterone Antagonist Therapy and Risks of Mortality and Readmission Among Patients With Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. Journal of the American Medical Association, vol. 308, nr. 20, side 2097-2107