Med målrettet behandling rett i hjernen kan parkinsonpasienter slippe bivirkningene med dagens tablettkur.  (Illustrasjonsfoto: VILevi / Shutterstock / NTB scanpix)
Med målrettet behandling rett i hjernen kan parkinsonpasienter slippe bivirkningene med dagens tablettkur. (Illustrasjonsfoto: VILevi / Shutterstock / NTB scanpix)

Skal operere inn medisinfabrikk i hjernen

Pasienter med Parkinsons sykdom kan gå en lysere fremtid i møte. En ørliten medisinfabrikk i hjernen skal kunne redusere symptomene drastisk.

Publisert

I samarbeid med forskningsmagasinet Apollon

Parkinsons sykdom

• 8000 nordmenn har Parkinsons sykdom.

• Parkinson ødelegger hjernecellene i enkelte deler av hjernen.

• Sykdommen fører til muskelspenninger, skjelvinger og manglende bevegelighet.

• Sykdommen behandles med tabletter. Målet er å øke dopaminnivået i hjernen. Bare fem prosent av virkestoffene når frem til hjernen. Resten havner på feil sted i kroppen.

• Bivirkningene er mange. De mest plagsomme er kvalme, brek-ninger, hallusinasjoner, ufrivillige bevegelser og problemer med hjerte og blodtrykk.

Medisinfabrikken

Medisinfabrikken som skal produsere dopamin lokalt i hjernen, består av:

• et karbonskall med mye hulrom.

• elektrokjemiske målinger for å sjekke om hjernen har nok dopamin.

• dopamin-produserende celler.

• lys som styrer produksjonen av dopamin.

• avanserte elektriske målinger for å sjekke om cellene lever og produserer nok dopamin.

Forskere fra en rekke universiteter i Europa går nå sammen om å lage en ørliten, medisinsk fabrikk som kan bedre hverdagen til pasienter med parkinson. Brikken, som blir like liten som et fyrstikkhode, skal kunne opereres inn i den svekkete delen i hjernen, slik at sykdommen kan behandles lokalt. Brikken skal dessuten fjernstyres, så medisineringen kan tilpasses etter behov.

8000 nordmenn har parkinson. Dette er en skummel og uhelbredelig sykdom som ødelegger nervecellene i enkelte deler av hjernen. Resultatet er muskelspenninger, skjelvinger og manglende bevegelighet.

Mye bivirkninger med dagens medisin

Dagens vanligste medisin mot parkinson er tabletter med virkestoffet levodopa, som omdannes til dopamin når det kommer inn i hjernen.

Poenget med tablettene er å opprettholde dopaminnivået i hjernen. Dopamin er et viktig signalstoff for at nervecellene i hjernen skal kunne sende impulser til hverandre. Uheldigvis går dopaminkonsentrasjonen ned i bestemte deler av hjernen hos pasienter med parkinson. Da fungerer ikke kommunikasjonen mellom hjernecellene like godt. Problemet oppstår i bevegelsessenteret i hjernen. Det forklarer hvorfor pasienter med parkinson skjelver og får problemer med å bevege seg.

Lege Ole Elvebakk håper at den nye teknologien i fremtiden også vil kunne brukes på pasienter med alzheimer og epilepsi. (Foto: Yngve Vogt)
Lege Ole Elvebakk håper at den nye teknologien i fremtiden også vil kunne brukes på pasienter med alzheimer og epilepsi. (Foto: Yngve Vogt)

Det store problemet med dagens tablettkur er hjernens sinnrike system for å beskytte seg mot virkestoffet, som transporteres med blodet. Hjernen har et ekstra beskyttelseslag rundt blodårene for å beskytte hjernen mot bakterier og giftige stoffer. Dette er kroppens egen mekanisme for å hindre forgiftning i det viktigste organet vårt.

Bare fem prosent av virkestoffet kommer igjennom sperringen i hjernen. Det betyr at 95 prosent havner andre steder i kroppen. Det fører til mange bivirkninger. Blant de vanligste og mest plagsom- me er problemer med mage og tarm, kvalme og brekninger, tørr munn, hallusinasjoner, ufrivillige bevegelser, rytmeforstyrrelser i hjertet og dårlig blodtrykk. 

Når parkinson utvikler seg, må medisindosen økes. Bivirkningene blir derfor stadig større.

– Det finnes ingen helbredende kur mot parkinson. Den lille brikken vil heller ikke kurere sykdommen, men bivirkningene kan reduseres drastisk når det blir mulig å styre medisinkonsentrasjonen rett inn i hjernen. Da kan pasienten slippe de fleste bivirkningene. Du kan sammenligne det med å skyte ett skudd midt i blinken på en målskive, fremfor å blåse ned hele blinken med hagle fra ti meters hold, forklarer lege Ole Elvebakk ved Medisinsk teknologisk virksomhet på Rikshospitalet.

Forskningsprosjektet, som kalles European Training Network for Cell-based Regenerative Medicine, ledes av Danmarks Tekniske Universitet i København. I tillegg til Universitetet i Oslo har danskene fått med seg universitetene i Barcelona, Lund, Madrid og Milano.

Hulrom med stamceller

Den medisinske brikken skal lages av et svampaktig materiale av karbon – og skal bestå av mye hulrom. I disse hulrommene skal forskerne dyrke frem dopaminproduserende celler. De skal dyrkes frem ved å bruke stamceller.

Stamceller er en av de viktigste cellene i kroppen vår. Helt i begynnelsen av fosterlivet dannes den ultimate stamcellen, som kan generere nye celler til å bli mer spesialiserte stamceller. De produserer nye celler, som muskel-, blod-, hud-, tarm- og nerveceller og vedlikeholder organene våre. Stamceller har den unike evnen at de kan dele seg uendelig mange ganger uten å eldes.

Cellene i medisinfabrikken skal altså genprogrammeres til å produsere dopamin og intet annet.

Denne delen av laboratoriebrikken skal utvikles på Danmarks Tekniske Universitet (DTU) i København. De dyrker stamceller og får dem til å leve og dele seg inne i brikken.

Danskene vil bruke pasientens egne stamceller fra blodet. Andre stamceller kan oppfattes som fremmede. Da vil de bli angrepet av kroppens eget immunforsvar.

Stamcellene skal designes slik at de bare produserer dopamin når de reagerer på lys. Da må forskerne enten sette inn eller aktivere noen helt spesielle gener som reagerer på lys.

– Det gjør det mulig å styre konsentrasjonen av dopamin, forteller professor Ørjan G. Martinsen på Fysisk institutt ved Universitetet i Oslo.

Dette er en delikat balanse. Hjernecellene trenger en helt bestemt konsentrasjon dopamin. For lavt nivå gir de uheldige parkinsonsymptomene. For høyt nivå kan blant annet føre til ufrivillige bevegelser.

Fiber skal lede lyset til alle cellene. Det tar forskerne ved universitetet i Milano seg av.

Elektrisk motstand i cellene

Bidraget fra Universitetet i Oslo er å lage sensorer for å sjekke om cellene lever og at de sender ut rett mengde dopamin.

Dette skal Oslo-forskerne gjøre ved å sende inn små mengder strøm og måle den elektriske motstanden i cellene. Den elektriske motstanden måles i ohm og kalles impedansen. Forskerne tilhører Bioimpedansgruppen, som er et samarbeid mellom Fysisk institutt ved Universitetet i Oslo og Kompetansesenteret for medisinsk teknologi ved Oslo universitetssykehus. Denne gruppen regnes som verdensledende på sitt felt og er eksperter på å måle elektrisk motstand i levende vev.

– Vi sender vekselstrøm igjennom cellene og kan da måle den elektriske motstanden i cellene. Den elektriske motstanden vil være avhengig av om cellene lever eller ei, hvordan cellene er, hvor mange de er, og hvor store de er, forteller Håvard Kalvøy, forsker ved Medisinsk teknologisk virksomhet på Rikshospitalet og samarbeidspartner til Ørjan G. Martinsen.

Det fjerde begrepet i strøm. For å gjennomføre de elektriske målingene er det ikke nok å bruke de tre klassiske begrepene innen elektronikk, som er motstand (hindrer strømmen i å komme gjennom), kondensator (hindrer endringer i spenningen) og spole (hindrer endringer i strømmen).

Håvard Kalvøy og Ørjan G. Martinsen (t.h.) skal utvikle helt nye, elektriske målinger for å kunne sjekke om cellene i medisinfabrikken lever og produserer den medisinen de skal. (Foto: Yngve Vogt)
Håvard Kalvøy og Ørjan G. Martinsen (t.h.) skal utvikle helt nye, elektriske målinger for å kunne sjekke om cellene i medisinfabrikken lever og produserer den medisinen de skal. (Foto: Yngve Vogt)

For noen år siden oppdaget fysikere den fjerde naturlige, elektroniske komponenten i strøm. Den kalles memristor – ordet er satt sammen av mem-ory (hukommelse) og resistor (motstand) – og kan beskrives som elektrisk motstand med hukomm-else. Det betyr at motstanden er avhengig av hvor mye ladninger som allerede er kommet igjennom. Selv om memristor ble beskrevet allerede i 1971, tok det nesten førti år før fysikerne klarte å lage den første nanomemristoren. Martinsen er den første i verden som har tatt i bruk denne teorien i bioimpedans.

Forskergruppen hans skal bruke memristor- målinger til å sjekke om ionekanalene er åpne. Ionekanalene er de ørsmå åpningene i cellene som slipper inn og ut ioner, og som blant annet brukes av cellene til å kommunisere seg imellom.

Dopamin slippes riktignok ikke ut gjennom ionekanalene, men pakkes inn i baller og slippes igjennom celleveggen. Ballene er laget av det samme stoffet som celleveggen. Ionekanalene har likevel noe med dette å gjøre. Når kalsiumioner går inn via ionekanalene, utløser de et signal som får ballene til å smelte sammen med veggen og slippe ut dopamin. Når dopamin kommer ut av cellen, endres altså de elektriske egenskapene. Poenget er å måle dette.

En av de store oppgavene forskerne har, er å gjøre en rekke eksperimenter for å avsløre hvordan cellene kan overvåkes. Da må de finne ut av hvilke frekvenser strømmen inn til cellene skal ha.

Celleveggene, også kalt for cellemembranene, stopper den lavfrekvente strømmen, mens den høyfrekvente strømmen passerer. Det gjelder derfor å finne en optimal kombinasjon av ulike strømfrekvenser.

– Vi kan dermed oppdage forskjellige fenomener med ulike frekvenser. Hvis man måler med lav frekvens, kan man måle ioner som beveger seg langs overflaten av cellene. Hvis man derimot øker frekvensen, kan man måle fenomener som går på tvers av cellemembranene, forteller Martinsen.

De vil forhåpentligvis lande på et målesystem med bare noen få frekvenser.

– Det kan også tenkes at bare én frekvens holder. Jo færre frekvenser i målingen, desto mindre energi bruker medisinbrikken.

Mange usikkerhetsfaktorer

Det andre store spørsmålet er hvor i brikken elektrodene skal festes. Elektrodene er de punktene der strømmen skal sendes inn i medisinfabrikken.

– Dette er en enda mer komplisert oppgave enn å finne rett frekvensområde.

For å finne den optimale plasseringen må forskerne kjøre en rekke tunge, numeriske beregninger på datamaskinen.

Som om dette ikke er nok, må også de matematiske beregningene optimeres.

Den nye medisinfabrikken i hjernen skal kunne kontrolleres trådløst. (Foto: (Illustrasjon: Nanna Bild, DTU Nanotech/København -Danmark))
Den nye medisinfabrikken i hjernen skal kunne kontrolleres trådløst. (Foto: (Illustrasjon: Nanna Bild, DTU Nanotech/København -Danmark))

– Når vi har funnet den beste plasseringen av elektrodene, kan vi risikere at matematikken er så avansert at vi må bruke en halv time på målingene og beregningene. Løsningen er å omformulere matematikken til enkel form. Det store spørsmålet vårt er hvor mye du kan ribbe ned matematikken uten at det går ut over sensitiviteten til målingene, forteller Håvard Kalvøy.

Hvor ofte målingene skal gjennomføres, er også avhengig av hvor ofte og hvor lenge hendelsene varer.

– Når vi skal måle om cellemembranen åpner seg, noe som bare skjer i løpet av ett millisekund nå og da, må det måles med høye frekvenser over lengre tid. Hvis vi skal måle om cellene lever eller ei, kan det kanskje være hensiktsmessig med langsomme målinger som gjentas flere ganger.

For å dobbeltsikre seg at dopaminfabrikken fungerer som den skal, skal italienske forskere fra universitetet i Milano også lage en elektrokjemisk sensor som kan måle dopaminnivået i hjernen.

Et av de mange uløste problemene er hvor energien skal hentes fra. En mulighet er å ha en spole under huden, slik at energien kan overføres med magnetisk strømpuls.

Når brikken er klar, skal den testes ut på mus, rotter og gris. Universitetet i Lund i Sverige tar seg av muse- og rotteforsøkene. Griseoperasjonene skal foregå på Rikshospitalet i Oslo.

– Det skal kommuniseres trådløst med laboratoriefabrikken. Dette er ikke nytt, men allerede vanlig teknologi i dagens pacemakere.

Andre hjernesykdommer

I første omgang skal forskerne jobbe med Parkinsons sykdom, fordi denne sykdommen er begrenset til et bestemt område i hjernen, der det er åpenbar mangel på dopamin, men de håper også at den nye oppfinnelsen kan brukes til å behandle sykdommene alzheimer og epilepsi.

Felles for disse sykdommene er at det i dag må gis medisiner i tablettform, som må igjennom blodet og inn i hjernen.

– Parkinson er likevel litt enklere å jobbe med, fordi problemet ligger i et ganske avgrenset område i hjernen. Poenget er å levere medisinene lokalt. Til de andre sykdommene kan det kanskje tenkes at man må sette inn flere brikker, som leverer hver sine ulike virkestoffer, forteller Ole Elvebakk.

Denne artikkelen ble først publisert i forskningsmagasinet Apollon.