Hvert år dør 10 000 nordmenn av kreft. Nå utvikler forskere ved Universitetet i Oslo et dataprogram som kan hjelpe kreftlegene til å finne den beste persontilpassete behandlingen til hver enkelt pasient. Håpet er å kunne helbrede langt flere pasienter.

En av de vanligste kreftsykdommene med dårlige prognoser er lungekreft. 3000 får denne skumle sykdommen hvert år. 2200 dør.

Lungekreft tar faktisk like mange leveår som brystkreft, prostatakreft og tarmkreft til sammen.

– Selv om behandlingen er blitt bedre, mangler vi fortsatt verktøy for å kunne slå fast hva som er den beste behandlingen for den enkelte, sier Åslaug Helland til Apollon. Helland er både professor ved UiO og kliniker for lungekreftpasienter på Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet.

Noen av pasientene hennes starter behandlingen med cellegift, andre med immunterapi. Immunterapi er en moderne behandling som stimulerer kroppens eget immunforsvar til selv å slå tilbake kreften. Selv om mange får god hjelp av immunterapi, fungerer den bare for halvparten av pasientene.

– Problemet er at vi ikke vet hvem som har nytte av immunterapi. Hvis medisinen ikke virker etter to, tre kurer, prøver vi noe annet, slik som de klassiske cellegiftene, men da har vi allerede sløst bort tid som kunne vært brukt til annen behandling. Vi trenger derfor et system som sier hva som er den beste og mest effektive behandlingen til hver enkelt pasient – og med minst mulig bivirkninger, poengterer Åslaug Helland.

Det er nettopp dette som er kongstanken til Arnoldo Frigessi, som er professor i medisinsk statistikk på Universitetet i Oslo og som er leder både av Oslo Centre for Biostatistics and Epidemiology og av Big Insight, et senter for forskningsdrevet innovasjon.

Simulerer kreftbehandling

Ideen hans er å bruke matematiske og statistiske metoder til å utvikle et dataprogram som skal foreslå den beste kreftbehandlingen. Arnoldo Frigessi er ekspert på å beskrive biologiske prosesser med matematiske modeller. Han jobber tett sammen med alt fra kreftleger og patologer til molekylærbiologer, statistikere og matematikere.

– Dagens behandling hjelper ikke for tre av ti kreftpasienter. Kreftcellene kan dessuten bli resistente mot medisinene de får. Da må medisinene byttes ut. En av løsningene vil kanskje være å gi pasienten flere kreftmedisiner samtidig? Spør Arnoldo Frigessi.

Akkurat dette er langt mer krevende enn man skulle tro. Tenk deg at kreftlegen har muligheten til å velge mellom 300 ulike medisiner mot en bestemt kreftsykdom. Hvis legen skal velge den beste kombinasjonen av to ulike medisiner fra dette utvalget, får han så mange som 45 000 ulike behandlingsvalg.

– Da blir mulighetene så mange at det blir umulig for legen å finne ut av hvilken kombinasjon av medisiner som fungerer best.

Det er ikke mulig å teste ut alle de mulige kombinasjonene av medisiner med tradisjonelle kliniske forsøk.

I klassiske kliniske forsøk sammenlignes to pasientgrupper. Den ene får medisin A, den andre medisin B.

Nå ønsker legen derimot å gi persontilpasset medisin til en pasientgruppe som bare består av én eneste pasient.

Da er det ikke mulig med de klassiske utprøvingene av ulike typer behandlinger.

Løsningen til Arnoldo Frigessi er i stedet å lage mange hundre tusen virtuelle kopier av pasienten og teste ut alle behandlingene på en simuleringsmodell på datamaskinen for å finne den beste behandlingen.

Kan endre behandlingen

Lungekreftekspert Åslaug Helland mener en slik simuleringsmodell kan endre fremtidens kreftbehandling.

– Vi har stor tro på at det kan være mulig å angripe kreften fra forskjellige kanter samtidig. Da trenger vi å vite hvilke kombinasjoner av medisiner som virker best i hvert enkelt tilfelle, sier Åslaug Helland.

Kombinasjonsmulighetene blir enda flere ved å teste ut ulike doser og i hvilken rekkefølge medisinene skal tas.

– Her er det uendelig med muligheter, og det er mye vi ikke kjenner til. Simuleringsmodellen kan hjelpe oss til å slå fast hvilken kombinasjon som er den beste behandlingen for den enkelte pasient, i stedet for å bruke tid på behandlinger som ikke hjelper, poengterer Åslaug Helland.

Denne simuleringsmodellen er en såkalt multi multiskalar modell, med matematiske modeller av hva som foregår helt fra molekylært nivå og opp til krefttumorens størrelse.

– Vi samler inn alle mulige data fra pasienten og kan beregne hvordan behandlingen påvirker de kjemiske og fysiske reaksjonene i millioner av ulike celler. Vi kan da simulere hvordan kreften ville ha utviklet seg med alle de forskjellige terapiene. Maskiner jobber fort. Målet vårt er at vi kanskje kan teste ut hundre tusen ulike behandlinger i løpet av en natt og så si hvilke ti medisineringer som fungerer best, påpeker Arnoldo Frigessi.

For å klare dette må forskerne beskrive matematisk hvordan kreftklumpen fungerer, hvor mange celler den består av, hvor tett kreftcellene ligger og hvor blodårene er. De har også beskrevet energibalansen og de kjemiske og fysiske reaksjonene i cellene.

Datagrunnlaget deres er blant annet genanalyser, svulsten og diagnostiske bilder.

– Vi kan da bruke den matematiske modellen til å beskrive tilstanden til kreftcellene de tolv neste ukene, mens vi bombarderer dem med ulike medikamenter. Noen medisiner kan bare drepe cellen i det øyeblikket den deler seg og blir til to. Vi beskriver hvordan hver enkelt celle lever, utvikler, deler seg og dør. Vi må også beregne hvor mye medisin som skal til for å drepe cellene og sannsynligheten for at dette skal skje.

Oksygen til kreftcellene

Forskerne modellerer også hvordan cellene snakker sammen, hvordan blodårene vokser og dør og hvordan oksygenet fordeles i vevet.

Blodet tar med seg oksygen til kreftcellene. Hvis oksygentilførselen stopper opp, kan kreftsvulsten dø.

– Cellene trenger oksygen for å puste. Hvis cellene ikke får nok oksygen, er de i trøbbel. Den matematiske modellen vår forklarer hvordan cellene klarer seg avhengig av oksygenmengden, forteller Arnoldo Frigessi.

Det er ikke mulig å løse alle ideene i den første simuleringsmodellen. De må bygge den opp bit for bit. En vesentlig del i den første modellen er nettopp å simulere hva som skal til for å ta bort blodtilførselen til kreftsvulsten.

Noen av simuleringene viser at kreften blusser opp igjen.

– Det kan skyldes at medisinen ble gitt for sjelden eller på feil tidspunkt.

Kreften trenger mye blod for å vokse. For å få det blodet de trenger, produserer kreftcellene et spesielt protein som gir beskjed om hvor blodårene skal gå. Modellen deres må derfor også ta hensyn til hvordan mengden av dette spesielle proteinet endrer seg. Her er det en delikat balansegang.

– Hvis blodårene ødelegges, kommer ikke cellegiften frem til kreftcellene.

Medisinene følger blodårene og må forlate årene der kreftcellene er. Programmet beskriver hvor mye medisiner som lekker ut fra blodårene og når det skjer.

– Dette varierer fra pasient til pasient og må derfor undersøkes før simuleringene kan kjøres.

Undersøkelsen er enkel. Pasienten tar et kontrastmiddel. Da er det mulig å studere hvor fortkontrastmiddelet lekker ut av blodårene på en MR-undersøkelse.

Uheldigvis ligger informasjonen godt gjemt i de enormt store datamengdene fra MR-undersøkelsen. Arnoldo Frigessi må derfor utvikle statistiske metoder for å kunne finne ut av hvor fort blodårene til den enkelte lekker ut medisiner.

Numerisk paradis

Simuleringsmodellen er fullstappet av både stokastiske modeller, som beskriver tilfeldigheter, multiskalare modeller, som gir en matematisk beskrivelse av hvordan kreften utvikler seg i ulike dimensjoner, og sist, men ikke minst: partielle differensialligninger som beskriver utviklingen i tid og rom.

Simuleringene må kjøres flere hundre tusen ganger. Da er det viktig å optimere programmet slik at de kjøres raskest mulig.

Her kommer numerikerne inn. Numerikere er eksperter på å løse matematiske problemstillinger på datamaskinen. Her har Arnoldo Frigessi tauet inn sjefforsker Marie Rognes på Simulasenteret.

Med ekspertisen hennes kan ligningene løses mange hundre ganger raskere. Da er det mulig å simulere langt større deler av kreftsvulsten uten å tape tid.

– Vi simulerer hvordan kreftsvulsten utvikler seg hver halve time. Numerisk sett er det uforsvarlig å gjøre det sjeldnere. Da blir beregningene unøyaktige. For hver tidsenhet må det gjøres en rekke beregninger. Og simuleringene må gjennomføres for alle de ulike forslagene til hver enkelt kreftbehandling, forteller Marie Rognes.

Hun har tatt to store grep for å optimalisere programmet.

Det ene er å lage en kode som langt raskere gjetter rett løsning. Det andre som hun etter hvert skal jobbe med, er å programmere koden slik at simuleringene kan kjøres parallelt på en tungregnemaskin med tusenvis av dataprosessorer samtidig.

Testet på brystkreft

Simuleringsmodellen er i første runde testet ut på pasienter med brystkreft. Det finnes en rekke ulike typer brystkreft.

3500 får brystkreft hvert år. Ni av ti overlever.

Fra Ullevål sykehus/Radiumhospitalet har forskerne fått detaljerte data om hvordan det gikk med fire pasienter med brystkreft som allerede var behandlet.

– Simuleringsprogrammet kom frem til de samme resultatene om hvordan kreften utviklet seg.

Det betyr at simuleringene deres stemte overens med virkeligheten.

I simuleringene deres har de foreløpig bare modellert effekten til to typer cellegift.

– Vi må ha med alle de cellegiftene som blir brukt. De fungerer alle forskjellig, sier Frigessi.

Brystkreft kan deles inn i to hovedkategorier: Kreftceller med og uten østrogen-reseptorer. Cellene med østrogen-reseptorer er lettest å stoppe ved å blokkere reseptoren. Den andre gruppen er vanskeligere. Cellegift fungerer bra på de cellene som deler seg fort, men noen får dessverre sykdommen tilbake.

Klinikerne har retningslinjer for hvordan de kan behandle brystkreft, avhengig av hvordan cellene ser ut og hva slags reseptorer de har.

– Disse retningslinjene bygger på mange års erfaring og kunnskap fra kliniske studier. Mulighetene for hvilken behandling som skal velges, er mange. Før vi går og kaster oss over alle de medisinske kombinasjonene utenfor retningslinjene, finnes det fortsatt nisjer innenfor disse som vi kan studere nærmere, sier professor Vessela Kristensen ved Universitetet i Oslo. Hun er en av landets fremste forskere innen brystkreft.

Hun sier at det er viktig å ta knekken på alle kreftcellene. Det holder ikke å ta knekken på brorparten av dem.

– De få gjenværende kreftcellene er de farlige. Poenget er derfor å ha en matematisk modell for de pasientene der behandlingen ikke fungerer. Selv om de fleste overlever brystkreft, som er den hyppigste kreftformen hos kvinner, utgjør den lille prosentandelen som får tilbakefall, likevel mange kvinner, poengterer Vessela Kristensen.

Skeptisk

Overlege Olav Engebråten, som er med som ekspert i prosjektet, er skeptisk til om simuleringene kan bedre behandlingen på kort sikt. Han er kliniker og en av de fremste ekspertene i behandling av brystkreft på Oslo universitetssykehus.

– Ideen er spennende. Den kan være interessant på sikt, men problemet er den store variasjonen som kreftsykdommer utgjør i seg selv. Varemerket for kreft er variasjon og ustabilitet. Systemene må bli gode nok til å plukke ut de medikamentene som virker eller ikke virker ut ifra egenskapene i svulsten, påpeker Olav Engebråten.

Noen pasientgrupper får målrettet behandling. Andre ikke. Blant dem som ikke får målrettet behandling, finnes det sju til åtte ulike standardbehandlinger.

– Noen standardkombinasjoner er godt utprøvd, sier Olav Engebråten.

Han er spesielt skeptisk til å måtte forholde seg til et dataprogram som skal foreslå en optimal kombinasjon av medisiner som ikke er blitt testet ut før.

– Det å kombinere og justere medisiner er svært krevende. Mange av dem virker på beinmargen og annet vev. I klinikken kombinerer vi vanligvis ikke medisiner før virkningen er godt utprøvd. Når vi doserer medisin til en pasient, må vi vite om pasienten tåler behandlingen. Normalvevet må overleve, sier han og legger til:

– Vi vil alltid oppleve at pasienter dør av sykdommen. Vi kan ikke kurere alle, men det er ekstra viktig at vi gjør hva vi kan for at pasientene ikke skal dø av selve behandlingen. Vi kan ikke kaste forsvarligheten over bord.

Han er også skeptisk til dagens simuleringsmodell av blodårene i kreftsvulsten.

– Denne modellen er en forenkling av virkeligheten. Alle antakelsene holder ikke. Vi trenger dessuten mer data, påpeker Engebråten. Han legger likevel til at simuleringene på sikt kan være interessante for de pasientene som ikke drar nytte av dagens behandling.

Overlevelsen for pasienter med brystkreft er opp mot 90 prosent. Derimot er prognosene dårlige for dem med omfattende sykdom, slik som spredning til lymfeknutene.

– Jo dårligere prognoser for overlevelse, desto større potensial har simuleringsmodellen. Da vil vi kanskje kunne redde flere liv på sikt. Det hadde derfor vært fantastisk å ha et slikt simuleringsverktøy som kunne hjelpe oss å velge rett behandling for slike pasienter, poengterer Engebråten.

Arnoldo Frigessi setter pris på skepsisen fra klinikerne.

– Jeg er glad for at klinikerne er skeptiske. Det hjelper oss til å forbedre modellene slik at de kan bli mer realistiske. Jeg tror at simuleringer en dag vil bli en del av den kliniske praksisen, men vi er ikke der ennå, forteller Frigessi.

Åslaug Helland er ikke like kritisk som Olav Engebråten. Hun mener det kan være interessant å simulere blodårer.

– Selv om det er naturlig å tenke seg at vi drep er en svulst ved å ta bort blodtilførselen, har resultatene for denne strategien vært varierende. Vi kan likevel bruke simuleringene til å vise hvem som kan ha nytte av denne behandlingen, håper Åslaug Helland.

Vessela Kristensen poengterer at visse behandlinger ødelegger dannelsen av blodårer.

– Simulering av blodårene er likevel bare en av de mange tingene som er med i simuleringsmodellen. Antall blodårer er lett å måle. Vi prøver derfor å simulere hvilken effekt det har å bekjempe kreft ved å ødelegge blodårer.

Hun mener modellen kan vise en sammenheng med blodårene som man tidligere ikke har visst om, og legger til:

– Foreløpig simulerer vi bare en liten del av virkeligheten. Simuleringsmodellen kan likevel endre den fremtidige kreftbehandlingen. Den medisinske behandlingen er basert på erfaring.Denne erfaringen tar det lang tid å opparbeide. Noen ganger fungerer den ikke. Simuleringsmodellen kan akselerere denne prosessen, mener Vessela Kristensen.

For hele poenget hennes er kort oppsummert:

– Nå trenger vi ikke vente på at generasjoner skal dø for å samle opp nok erfaring. De matematiske modellene kan finne essensen i alle erfaringene og konkludere raskere. Vi sparer derfor både tid og liv med disse modellene. De kan forbedre dagens praksis, mener Vessela Kristensen.

Musemodell

Når simuleringsprogrammet har kommet med forslagene sine, kan kreftlegene dobbeltsjekkebehandlingen på laboratoriet før pasienten blir medisinert.

– En mulighet er å ta biter av svulsten i ulike kar og teste om kreftcellene dør med de ulike kombinasjonene av medikamenter, forteller lungekreftspesialist Åslaug Helland.

En annen mulighet er å teste ut den foreslåtte behandlingen på mus eller i sebrafisk. Da tas noen celler fra svulsten og settes inn i forsøksdyrene, som får hver sin behandling.

I USA finnes det allerede klinikker som tester ut svulsten i mus og prøver å behandle musene med ulike typer behandlinger. Metoden har likevel sine svakheter:

– Ikke alle svulster gror i mus, det går med mange mus i forsøkene, og metoden er veldig dyr, forteller Vessela Kristensen.

Sannsynligheten

Arnoldo Frigessi presiserer at simuleringsmodellen ikke vil kunne gi et hundre prosent sikkert resultat.

– Men legen skal få svar fra programmet om resultatet er 80 eller 40 prosent sikkert. Det utgjør en forskjell. Programmet må kunne si at resultatet er usikkert fordi noen parametere, slik som mengden medisiner som lekker ut av blodårene, er usikre. Jeg mener derfor at det er viktig å tallfeste usikkerheten. Programmet må dessuten kunne si om behandlingen av en pasient vil bli lett eller vanskelig, påpeker Frigessi.

Legemiddelverket

Til syvende og sist må klinikerne ha tillit til simuleringsprogrammet.

– Ingen leger tør bruke de anbefalte kombinasjonsbehandlingene når ingen har gjort det før. Legene må ha tillit til algoritmen. Spørsmålet mitt er hvordan legene skal kunne få tillit til disse algoritmene.

Tanken hans er at algoritmene i simuleringsprogrammet må godkjennes av myndighetene før de tas i bruk.

– Ettersom den anbefalte kombinasjonen av medisiner er spesialtilpasset den enkelte pasient, må legemiddelverket godkjenne algoritmene til terapien og ikke terapien i seg selv. Kanskje simuleringsprogrammet vårt kan bli godkjent for hver enkelt sykdom, slik som brystkreft og lungekreft, håper Frigessi.

Denne saken ble først publisert i Apollon.