Fra Svartedauen til presisjonsmedisin ved gentesting for arvelig brystkreft

Teskt: Eivind Hovig, forsker, Institutt for kreftforskning og Pål Møller, forsker, Avdeling for medisinsk genetikk, Oslo universitetssykehus.
(Foto på forsiden: Colourbox)

Det er i dag mulig gjennom gentester å finne ut om man har varianter i gener som disponerer for utvikling av bryst- og ovariekreft, og allerede for ti år siden ba Helsedirektoratet regionssykehusene om forslag til hvordan gentester burde tas i bruk før forebyggende fjerning av eggstokker for å unngå kreft. Fram til da var slike beslutninger ofte bare basert på opplysning om kreft i slekten. I mange tilfeller er variantene ganske godt dokumentert å være kreftdisponerende, men ikke alltid.

Det verserer for tiden en sak i Norge om et antall kvinner som operert for brystkreft fordi de har fått påvist en variant av et slikt gen, der det diskuteres om varianten er normal eller kreftdisponerende. Vi ønsker alle at sikker kunnskap skal ligge til grunn for de råd som gis om risiko for kreft, men vi må samtidig erkjenne at kunnskapen hele tiden er usikker, fordi ny kunnskap stadig vinnes. Det er kjent at ulike genetiske varianter som kan disponere for kreft kan innebære ulik risiko i ulike befolkningsgrupper, fordi også andre varianter i samme gen, eller varianter i andre gener, kan påvirke risikoen for å utvikle kreft. Vi kjenner foreløpig relativt lite til de genetiske forhold som gjelder i Norge, fordi ganske lite er gjort for å karakterisere befolkningen genetisk. Det er derfor viktig å bli best mulig kjent med de lokale genetiske forholdene i Norge, og det er viktig å erkjenne hvilke grenser som finnes for den til enhver tid gjeldende kunnskap.

Eivind Hovig, forsker, OUS. Foto: OUS
Eivind Hovig, forsker, OUS. Foto: OUS

Følgende historie forekom nylig: Pål Møller fikk spørsmål fra en fremtredende genforsker i USA fordi hans pasient hadde en mor med en mulig sykdomsgivende genvariant de ikke kjente til i USA, og moren fortalte at slekten kom fra Norge. Møller kunne umiddelbart svare hvilken øy i Norge slekten kom fra. Hvordan kunne han vite det?

Svartedauen gjorde Norges befolkning ulik alle andre

Da mesteparten av befolkningen, og særlig på Sør-vest-landet, døde under Svartedauen, trakk de som overlevde seg tilbake til noen få avgrensede bosettinger. I hver av disse gikk de fleste sjeldne genetiske varianter tapt. Det var tilfeldig hvilke varianter som overlevde hvert enkelt sted. Befolkningen i de ulike genetisk isolatene økte deretter raskt. Slik gikk det til at i hovedsak er alle norske med samme genfeil etterkommere av én person som overlevde Svartedauen. Det har ikke bare ført til at hver bygd og hver fjord i Norge har sin særegne genfeil, men de fleste som har kreftdisponerende genfeil i Norge har genvarianter som andre land i hovedsak ikke har, når en ser bort fra utvandrerne til USA og Canada. Fra de 2-300.000 som overlevde Svartedauen er det i dag nær 10 millioner etterkommere, medregnet utvandrerne. Møller visste hvor de norske slektningene til kvinnen i USA fremdeles lever.

De norske dialektene oppsto fordi det var lite kontakt mellom bosettingene før dagens veier ble etablert, og det har også senere vært liten tilflytting til de gamle bosetningene. Utbredelsen av de ulike kreftgivende genfeilene i Norge følger dialektgrensene.

Norske genfeil som gir bryst- og eggstokk-kreft er ulike alle andre

Ut fra genetisk teori regnet vi ut at det måtte være slik som beskrevet over, og da brystkreftgenene ble funnet viste vi at det var slik. Allerede to år etter at brystkreftgenene ble påvist hadde vi utviklet en hurtig-gentest for å påvise de aller hyppigste særegne norske genfeilene. Testen ble snart utvidet til å omfatte de ti hyppigste norske genfeilene og satt i masseproduksjon for hurtig, sikkert og billig å teste de kvinner som ønsket det. Slik fikk vi samtidig et stort forskningmateriale som gjorde oss velkomne i de internasjonale nettverk for å utvikle kunnskapen. Der har vi aktivt deltatt i å utvikle internasjonale retningslinjer for helsetilbud baser på gentesting.

Som forventet fantes mange små lommer med lokale genfeil i tillegg til de hyppigste en fant først, og som forventet har de siste 50 års innvandring, særlig til Østlandet, tatt med seg lokale genfeil fra utlandet. Den eneste måten å finne disse på, er å undersøke genene fullstendig hos pasienter som ikke har de vanligste genfeilene. En må lete for å finne, og den som leter vil finne. Som forventet er det knapt flere genfeil i Vestlands-fjordene enn de en tidlig påviste: der var det få overlevende i få avgrensede bosettingsområder og senere liten tilflytting.

Pål Møller, forsker, OUS. Foto: OUS
Pål Møller, forsker, OUS. Foto: OUS

Den faglige utviklingen har nå flyttet seg fra å beskrive genvarianter som nesten alltid gir sykdom til varianter som ikke alltid gjør det. Det kan være flere årsaker til at ikke alle sykdomsdisponerende genvarianter gir like stor risiko for sykdom. Det kan blant annet være på grunn av mengde gjenværende normalt genprodukt, eller det kan være et samspill med andre gener i nærheten av det disponerende genet. En genvariant av dette slag som på Østlandet er forbundet med sykdom har i denne sammenheng vakt diskusjon.

Teknisk og kostnadsmessig utvikling av gentesting

Inntil for kort tid siden var full undersøkelse av de aktuelle gener ikke bare svært kostbart, men også kapasitetsmessig bare mulig i enkelte tilfeller. Familiehistorie, som var utviklet som redskap for å påvise økt risiko for kreft før genene var funnet, ble uendret omgjort til inngangsport for å tilby gentest til noen få utvalgte. Full genundersøkelse er imidlertid nå hverken kapasitetsmessig eller kostnadsmessig noe problem: teknologien er tilgjengelig og kostnadene kan en se bort fra: Påvist genfeil gir muligheter for forebyggelse av bryst- og eggstokk-kreft. Fordi behandlingen av pasienter med slike sykdommer er svært kostbart vil forebyggende bruk av gentester samlet ikke påføre noen kostnad. Utgiftene spares inn ved reduserte kostnader til å behandle syke. I dagens prioriteringsdiskusjon vil utgifter til gentester til alle som måtte ønske det ikke bruke ressurser andre pasienter kunne hatt glede av.

Hvem bør gentestes?

Vi viste i 2007 at familiehistorie påviser mindre enn halvparten av de som har genfeil. I tillegg til familiehistorie har derfor Helsedirektoratet senere fulgt vår anbefaling fra 2007 ved å tilråde gentest til pasienter med eggstokk- og bryst-kreft uavhengig av familiehistorie. Fremdeles er det imidlertid slik at friske kvinner uten familiehistorie blir nektet gentest. De fleste kvinner med genfeil har derfor ikke tilgang til det helsetilbud de har krav på, fordi de ikke har tilbud om gentest. Slutten på historien om den amerikanske kvinnen som innledningsvis ble nevnt, ble slik at da hun senere besøkte sine norske slektninger og disse ønsket gentest, ble de avvist, fordi de etter Helsedirektoratets regler ikke skulle ha slikt tilbud. Det er i konflikt med pasienters rett til nødvendig kunnskap for å treffe beslutninger om eget liv. Slik bør det ikke være.

Vi må bygge opp kunnskapen sammen

Det er ingen tilgjengelig oversikt over genetisk variasjon i Norge. Alle norske genetiske avdelinger er avhengige av at utlandet stiller sine erfaringer til disposisjon for dem, men de bidrar ikke selv så godt de kan til å bygge nødvendig felles kunnskap. Særlig uheldig er at de norske medisinsk-genetiske avdelingene ikke har samarbeidet om å gjøre sine felles erfaringer tilgjengelige for den norske befolkningen. Disse erfaringene bør ikke være privat eiendom for avdelingene og de som arbeider der. De samlede erfaringer av sykdomsgivende genetiske varianter som er påvist i Norge bør snarest gjøres tilgjengelige. Like viktig er kunnskapen om normal genetisk variasjon i kreftgenene i den norske befolkningen som avdelingene allerede har. Dette er nødvendig for å tolke resultat av gentester både i Norge og hos utvandrerne. På samme måte er vi avhengige av kunnskap om innvandrernes gener i de land de kommer fra. Gjensidige forpliktelser om dette er nedfelt i internasjonale avtaler Norge har sluttet seg til.

Gjennom initiativ tatt av regjeringen er det nå heldigvis nedsatt et nasjonalt utvalg for å gjøre tilgjengelig det en allerede vet for særlige grupper som har blitt gentestet for ulike formål, og hvor Hovig deltar. I tillegg bør det snarest gjøres omfattende gentesting av den normale norske befolkningen slik de fleste andre land vi sammenligner oss med forlengst har påbegynt. Dette er særlig viktig i Norge fordi vår befolkning er genetisk ulik alle andre.

I samarbeid med Ole A. Andreassen ved OUS og innen en rammeavtale mellom OUS og deCODE i Island utvikler vi nå for forskningsmidler noe som kan representerer en begynnelse på et norsk referansemateriale.  Det kan bidra til å avhjelpe dagens situasjon.

 

Referanser:

Moller, P., A.I. Hagen, J. Apold, L. Maehle, N. Clark, B. Fiane, K. Lovslett, E. Hovig, and A. Vabo, Genetic epidemiology of BRCA mutations--family history detects less than 50% of the mutation carriers. Eur J Cancer, 2007. 43(11): p. 1713-7.

Thompson, B.A., A.B. Spurdle, J.P. Plazzer, M.S. Greenblatt, K. Akagi, F. Al-Mulla, B. Bapat, I. Bernstein, G. Capella, J.T. den Dunnen, D. du Sart, A. Fabre, M.P. Farrell, S.M. Farrington, I.M. Frayling, T. Frebourg, D.E. Goldgar, C.D. Heinen, E. Holinski-Feder, M. Kohonen-Corish, K.L. Robinson, S.Y. Leung, A. Martins, P. Moller, M. Morak, M. Nystrom, P. Peltomaki, M. Pineda, M. Qi, R. Ramesar, L.J. Rasmussen, B. Royer-Pokora, R.J. Scott, R. Sijmons, S.V. Tavtigian, C.M. Tops, T. Weber, J. Wijnen, M.O. Woods, F. Macrae, and M. Genuardi, Application of a 5-tiered scheme for standardized classification of 2,360 unique mismatch repair gene variants in the InSiGHT locus-specific database. Nat Genet, 2014. 46(2): p. 107-115.

Moller, P. and E. Hovig, The BRCA2 variant c.68-7 T>A is associated with breast cancer. Hered Cancer Clin Pract, 2017. 15: p. 20.

Moller, P., L. Maehle, K. Heimdal, A. Dorum, S. Tretli, P. Helgerud, H. Quist, H. Bjorndal, R. Karesen, A. Nysted, J.E. Varhaug, H.E. Fjosne, R.J. Guleng, J. Due, P. Bohler, K.E. Giercksky, C. Trope, and S. Kvinnsland, Inherited breast carcinoma--prospective findings in 1,194 women at risk. Acta Oncol, 1996. 35 Suppl 8: p. 7-11.