Protonpumpehemmere (PPI) er medisiner som hindrer magesekken
i å lage syre og som dermed øker pH-verdien i magesaften. Dette kan igjen hjelpe
mot helseproblemer som blødende magesår og spiserørsbetennelse.
PPI har generelt få bivirkninger og er ansett som trygge.
De har økt enormt i omsetning siden de først ble godkjent
for bruk sent på 1980-tallet. I dag skrives slike medisiner, som esomeprazol (Nexium), årlig ut til over
600.000 mennesker i Norge, antagelig ofte helt unødvendig.
Det kan du
lese mer om i denne saken: Forskere advarer mot magesyre-reduserende piller: – Mange blir avhengige og klarer ikke å slutte
De siste årene er det imidlertid kommet flere studier som
antyder at det kanskje likevel kan være problemer knyttet til PPI. Særlig ved
langtidsbruk.
Studier har for eksempel vist at folk som tar PPI, har høyere
risiko for benskjørhet, tarminfeksjoner, lungeinfeksjoner, magekreft, hjerte-
og karsykdom, demens og tidlig død.
Studiene spriker
Lista over mulige bivirkninger kan se skremmende ut. Men bildet
er langt fra klart. Det er nemlig også kommet studier som ikke finner noen
sammenheng med sykdommer som demens.
En nylig publisert studie av amerikanske veteraner viste
ingen særlig kobling mellom bruken av PPI og risiko for noen av de fryktede sykdommene.
Så, er protonpumpehemmere farlige eller ikke?
Professor Reidar Fossmark fra NTNU og hans kollegaer forsker
nettopp på bruken av PPI.
Han forklarer hvorfor det er så vanskelig å få sikre svar. Og
hvorfor det likevel kan være grunn til å mistenke at protonpumpehemmere ikke er
fullt så ufarlige som man først tenkte.
Tidsbegrenset gullstandard
Problemet ligger rett og slett i hvordan vi forsker på
uheldige effekter av medisiner.
Når en medisin skal godkjennes, må legemiddelfirmaet legge
fram dokumentasjon på at midlet har virkning og ikke er skadelig.
Denne dokumentasjonen kommer blant annet fra eksperimenter
på mennesker, der noen deltagere har fått medisinen, mens andre har fått
placebomedisin. Dette er selve gullstandarden i medisinsk forskning.
Men slike forsøk er ofte kortvarige - typisk noen få uker
eller måneder.
Så hva om man lurer på om medisinen har negative virkninger
på lang sikt? Det er ikke etisk eller praktisk mulig å kjøre årelange
eksperimenter der en gruppe tilfeldig valgte pasienter må bruke medisinene.
I stedet må forskerne gjøre observasjonsstudier.
– Jungel av studier
Da undersøker de hva som over tid skjer
med helsa til mennesker som har tatt medisinen, sammenlignet med dem som ikke
bruker den. Slik kan de finne fram til koblinger mellom medisiner og lidelser
som dukker opp senere.
Det er nettopp slike studier som har vist at folk som bruker
PPI, oftere får bestemte sykdommer.
– Det er en jungel av studier som har rapportert
sammenhenger mellom PPI og alskens tilstander, sier Fossmark.
Problemet er bare at vi ikke vet om det var pillene som
forårsaket disse tilstandene.
Har PPI skylda? Eller var det kosthold? Eller annen
sykdom?
Risikoen for å få en sykdom er påvirket av en rekke faktorer,
som røyking, kosthold, levested, sosial og økonomisk situasjon, genetiske
anlegg og andre sykdommer. Ofte henger disse faktorene sammen på kompliserte
måter.
En vanskelig sosial og økonomisk situasjon kan for eksempel
øke risikoen både for at du røyker og at du har et dårlig kosthold. Kostholdet
øker risikoen for fedme, og både fedme og røyking øker risikoen for en rekke
lidelser, som hjertesykdom og reflukssykdom – som altså behandles med PPI.
Så hvis du da bruker PPI og ender opp med hjerteproblemer –
var det medisinene som forårsaket det? Eller var det fedmen eller røykingen? Eller
kan det ha vært andre livsstilsfaktorer som vi ikke engang har registrert eller
tenkt over?
Det er ganske sannsynlig at de som tar PPI som gruppe, har
dårligere helse enn de som ikke gjør det, og det kan være vanskelig å justere
for alle slike andre tilstander i observasjonsstudier, mener Fossmark.
I gjennomgangen han og kollegaene gjorde i 2019, konkluderer
de for eksempel med at den tilsynelatende sammenhengen mellom PPI og benskjørhet
og benbrudd trolig skyldes slike andre faktorer.
Likevel grunn til mistanke
– Det er ikke mulig å finne ut helt sikkert om langvarig bruk av protonpumpehemmere forårsaker sykdom, sier Guttorm Raknes, overlege ved det
regionale legemiddelinformasjonssentret (RELIS) i Nord-Norge.
Han og kollegaen Trude Giverhaug skrev en kronikk om problemene knyttet til PPI i 2020.
Men til tross for usikkerhetene, mener Raknes likevel det er grunn til å mistenke at pillene kan skade og at fast bruk derfor bør unngås hvis mulig.
I noen tilfeller er det nemlig slik at sammenhengene fra
observasjonsstudiene peker i samme retning som resultatene fra andre typer
studier. Dette kan for eksempel være studier på dyr eller på mekanismer i
menneskeceller.
Slik er det med koblingen mellom PPI og magekreft.
Peker i samme retning
Når magesaften blir mindre sur, reagerer kroppen med å
produsere stoffet gastrin. Og studier har vist at høye nivåer av gastrin er
koblet til magekreft. Her finnes det både studier på celler som viser hvordan
dette kan skje og eksperimenter som demonstrerer at høye nivåer av gastrin gir
kreft hos dyr.
– Dermed kan man feste litt mer lit til at
protonpumpehemmere faktisk kan øke risikoen for magekreft, sier Fossmark.
Samtidig minner han om at behandling med PPI er viktig
for å forebygge spiserørskreft for noen pasienter. For noen er faren ved å
slutte med medisinen klart større enn risikoen ved å ta den.
Når det gjelder sammenhengen med demens, er det fortsatt mye
usikkerhet. Studier har avdekket mekanismer som kan tilsi at PPI kan forårsake
demens. Men resultatene fra observasjonsstudiene spriker. Noen har ikke vist sammenheng, mens andre, som en dansk studie
fra 2023, kobler PPI til demens.
Slår ut viktig forsvarsverk i kroppen
En annen sak er mikroorganismer.
En av de viktigste oppgavene til magesyra er å drepe en
rekke bakterier og andre mikroorganismer som kan skade kroppen. Sammen med
huden er den sure magesaften det viktigste førstelinjeforsvaret mot
infeksjoner.
Magesyra kan faktisk beskytte mot mikroorganismer begge
veier: Den hindrer sykdomsfremkallende organismer i å komme ned i tarmen, men
stopper også tarmbakterier fra å trenge oppover til pusterøret og lungene.
Så hva skjer når dette forsvarsverket ødelegges?
Det er uforstand å tro at biologiske funksjoner som
magesyreproduksjon kan fjernes uten konsekvenser, skrev Helge Waldum og Tom
Martinsen fra NTNU i Dagens Medisin i 2023.
Tusen ganger flere bakterier
– Mengden bakterier i magesekken øker trolig tusen ganger
når magesyren fjernes, sier Fossmark.
– Det kan igjen gi overvekst av bakterier i tynntarmen og
endringer i tarmfloraen helt ned til endetarmen.
– Observasjonsstudier har vist at protonpumpehemmere øker
risikoen for vanlige tarminfeksjoner med bakterier som salmonella og campylobakter.
Og dette støttes av forsøk i bakteriekulturer som utsettes for mer og mindre
syre.
I tillegg til slike ganske
sannsynlige sammenhenger, har også andre mulige koblinger fanget interessen til
NTNU-forskerne de siste årene.
Parkinson og Alzheimer
Nyere forskningsresultater har hintet om at mikroorganismer
og smittestoffer som prioner kan spille en større rolle enn vi trodde i sykdommer
som Alzheimers, Parkinsons og ALS.
I så fall kan kanskje magesyra være enda viktigere enn vi
trodde?
Forskning har for eksempel antydet at Parkinsons kan skyldes
at mikroorganismer transporteres til hjernen via vagusnerven – en kraftig
nerveforbindelse mellom tarmen og hodet.
– Interessant nok har det vist seg at pasienter som har fått
vagusnerven klippet over, har lavere risiko for å utvikle Parkinsons sykdom,
sier Fossmark.
Økte prionsykdom hos mus
Forskergruppen ved NTNU har også gjort dyreforsøk med prionsykdom
som ligner den fryktede sykdommen Creutzfeldt-Jacob – også kjent som kugalskap.
De viste at magesyra var med på å uskadeliggjøre prionene og
hindre sykdom. Men mus som fikk protonpumpehemmere, utviklet oftere
prionsykdommen.
Slike resultater tilsier at vi trenger mer forskning på hva
som kan være konsekvensene av å hemme produksjonen av syre i magen.
Samtidig er det veldig viktig å huske at resultatene fra dyr
og celler slett ikke trenger å være relevante for mennesker.
Kunnskapen vi har i dag – etter flere tiår med bruk i hele
verden – tilsier at protonpumpehemmere er ganske trygge medisiner.
– For deg som enkeltperson er ganske lite sannsynlig at du
vil utvikle sykdom på grunn av protonpumpehemmer, sier Raknes fra RELIS.
– Og for noen få vil nytten klart oppveie for risikoen.
Referanser:
G. Raknes & T. Giverhaug, Mer om problematiske
protonpumpehemmere, RELIS, 2020.
H. Waldum & T. C. Martinsen, Uforstand å tro at
biologiske funksjoner kan fjernes uten konsekvenser, Dagens Medisin, august 2023.
C. Reimer,
B. Søndergaard, L. Hilsted, P. Bytzer, Proton-pump inhibitor therapy induces
acid-related symptoms in healthy volunteers after withdrawal of therapy,
Gastroenterology, april 2009.
R. Fossmark,T.
C. Martinsen & H. L. Waldum, Adverse Effects of Proton Pump
Inhibitors—Evidence and Plausibility, International Journal of Molecular
Sciences, oktober 2019.
R. Fossmark,
E. Ness-Jensen, Ø. F. Sørdal, Is empiric proton pump inhibition in patients
with symptoms of extraesophageal gastroesophageal reflux justified?, BMC Gastroenterology,
2023.
J. E.
Kurlander m. fl., Impact of large scale, multicomponent intervention to reduce
proton pump inhibitor overuse in integrated healthcare system:
difference-in-difference study, BMJ, april 2024.
