Genene styrer deg, men hva styrer genene?

Det menneskelige genomprosjektet ga oss oversikten over arvematerialet vårt. Nytt prosjekt forteller oss hvordan genene fungerer.

Denne artikkelen er over ti år gammel og kan inneholde utdatert informasjon.

Ett gen, en egenskap. Den tanken er i ferd med å bli helt utdatert, etter hvert som vi ser hvordan arvematerialet vårt påvirker seg selv på utallige forskjellige måter. (Foto: (Bilde: Istockphoto))

ENCODE er navnet på menneskehetens nyeste forskningsbragd:

Over 400 forskere har gjennomført mer enn 1600 eksperimenter, og sammen har de laget en oversikt over hvordan det menneskelige genomet egentlig fungerer.

For en ting er å vite hvilke gener vi har – det svaret fikk vi etter 13 års innsats da The Human Genome Project ble fullført i 2003. Men veien fra gen X til egenskap Y er på ingen måte rettlinjet eller enkel.

To mennesker kan ha det samme genet, som bestemmer at de skal ha pæreformede ører, men bare en av dem har slik øreform. Så hva skjer mellom gen og det ferdige produktet?

ENCODE er starten på svaret på det spørsmålet. Forskerne har nemlig kartlagt hvilke steder av DNAet som fungerer som brytere for genene – som slår av eller på et gen, eller forsterker eller demper genets signalstyrke.

– Vi skjønner egentlig fryktelig lite av genomet, fordi vi stort sett bare har hatt god kunnskap om de delene som koder for våre byggeklosser, proteinene. Nå begynner vi å kunne lese mye større deler av genomet enn den lille proteinkodende delen, forteller Dag Erik Undlien, genetiker ved Oslo universitetssykehus Ullevål og Universitetet i Oslo.

8,5 prosent brytere

Et gen er en bit av DNAet som bestemmer hvilke egenskaper du har, ved at de lager proteinkombinasjoner som gir deg nøyaktig den egenskapen. Vi har omtrent 20 000 slike gener, som utgjør 1,2 prosent av det totale DNAet.

Men det at du har et gen, betyr ikke at det genet er aktivt – noen gener er slått på, andre er slått av. De kan også ha forskjellig styrke: Et gen kan ha 100 prosent eller 80 prosent eller bare 10 prosent effekt.

Det bestemmes av de andre delene av DNA-et, de delene som ikke lager proteiner. De delene er nemlig blant annet av- og på-brytere for gener, eller gasspedaler eller bremseklosser.

De små nukleotidmolekylene A, T, C og G settes sammen til basepar, som blir til DNA. DNAet finner vi i kromosomene, som er å finne i cellekjernen til alle cellene i kroppen din. (Foto: (Bilde: KES47/Wikimedia Commons/forskning.no))

Dermed kan du ha et gen som egentlig gjør deg disponert for kreft. Men om du i tillegg har en spesiell variant av DNA som fungerer som en av-bryter for det genet, da vil du være beskyttet.

ENCODE står for Encyclopedia of DNA Elements. Forskerne har funnet fire millioner områder som styrer et eller annet gen på en eller annen måte. I leksikonet har de beskrevet hvilke områder dette er, og hvilke gener det er områdene påvirker.

Til sammen har det blitt over 30 vitenskapelige studier til nå, og flere er på vei.

Fire millioner områder tilsvarer omtrent 8,5 prosent av hele DNAet. Foreløpig har forskerne bare undersøkt noen få celletyper, men sannsynligvis har forskjellige celletyper forskjellige aktive og inaktive områder på DNAet.

Forskerne antar at mellom 18 og 19 prosent av arvematerialet vil vise seg å være brytere for gener når alle cellene våre er kartlagt.

Gener, og sammenhengen mellom dem

– Genetikken er typisk et felt som vi har hatt svært høye forhåpninger til, og så kan man spørre seg hvor stor suksess vi egentlig har hatt, sier Undlien.

– Det har vært en suksess i det at man ser gener som forårsaker sykdom, eller disponerer for sykdom. Men vi er langt unna å forstå hvordan de forskjellige genene påvirker hverandre, hvorfor ett gen forårsaker sykdom hos noen og ikke hos andre, og så videre. 

– Det som gjør ENCODE verdifullt, er at det lar oss studere deler av DNAet som vi ikke har visst at har en påvirkningskraft tidligere.

La oss si at vi finner den samme variasjonen i DNAet til 100 mennesker med den samme sykdommen, men den variasjonen er ikke i et gen. Den er ikke engang i nærheten av et gen – så hvorfor er denne variasjonen vanligere hos de syke menneskene? Hva er det den påvirker?

Med ENCODE kan forskerne nå si at jo, den variasjonen er en bryter for gen X, og når gen X er slått av, klarer ikke kroppen å beskytte seg mot nettopp den sykdommen disse pasientene har.

Selvsagt er det hele mer komplisert enn som så. Én bryter kan virke inn på mange gener, og ett gen kan ha en hel haug av brytere som virker med hverandre og mot hverandre.

Men det at et leksikon er komplisert å forstå, betyr ikke at det ikke er nyttig – det betyr bare at forskerne vil måtte arbeide hardt for å bruke det til å lage medisiner i praksis.

– For oss her på Ullevål vil det helt klart være aktuelt å gå inn i dataene til ENCODE, og se om noen av de DNA-variantene vi vet er assosiert med sykdommer vi arbeider med endrer egenskaper til brytere som i sin tur påvirker hvordan genene virker. Det gjelder alt fra schizofreni til psoriasis til diabetes, sier Undlien.

Dag Erik Undlien forsøker å forklare DNA og gensekvensering for forskning.nos journalist. (Foto: Hanne Jakobsen)

Kan gi bedre forståelse av både arv og miljø

Noen medisinske gåter er forhåpentligvis litt nærmere en løsning nå som vi har ENCODE-prosjektet i hånda. Undlien forteller om ett mysterium genetikerne lenge har slitt med, nemlig den manglende arveligheten:

– La oss si du har en viss risiko for å få lungekreft. Ved å se på historien din, sykdomshistorien til slekta, miljøpåvirkninger og så videre, kan vi si at genetisk variasjon kan forklare 50 prosent av den risikoen, forklarer han.

– Men når vi kartlegger genomet ditt, finner vi bare nok relevante DNA-varianter til å forklare fem prosent. Så hvor er de resterende 45 prosentene som vi har beregnet?

Det er her bryterne kommer inn, for de kan avgjøre hvordan gener virker inn på hverandre.

– La oss si du har gen A som disponerer for lungekreft. Men gen A disponerer bare for lungekreft hvis gen B er slått på, og gen B slås på av en bryter du aldri har forbundet med gen A tidligere. Slik gjensidig påvirkning mellom genene kan nok forklare mye mer av arvelig disposisjon for sykdommer, tror Undlien.

– Men miljø virker fortsatt inn? Vi er vel ikke bare gener?

Hvis det er slik at kaffe forårsaker kreft, hva er det i så fall kaffen gjør med oss? ENCODE kan gi noen av svarene. (Foto: Colourbox)

– Absolutt, men kunnskap om de genetiske bryterne kan også gi oss innsikt i miljøfaktorer, sier Undlien.

Tenk deg at man mistenker at kaffe forårsaker kreft. For forskerne er det en vanskelig sammenheng å etablere, for du drikker masse kaffe når du er 25 år gammel, og får kreft som 60-åring. Mellom de to hendelsene skjer det en hel masse, så hvordan skal du kunne følge påvirkningen fra kaffen hele veien frem til du faktisk får kreft?

– Det vi kan gjøre med ENCODE, er å få et nærmere bilde av den faktiske påvirkningen fra kaffen på arvestoffet vårt. Hva er det kaffen gjør med bryterne, får den et gen til å bli sterkere, eller svakere, eller kanskje helt slått av? sier Undlien.

– Det blir rett og slett enklere å se hva som skjer med hele maskineriet idet vi utsettes for påvirkninger fra miljøet, i stedet for å måtte vente til personen eventuelt får kreft og så da forsøke å finne ut hva det var som gikk galt.

Parallellsekvensering på høygir

Den første kartleggingen av det menneskelige genom tok 13 år. I dag vil et tilsvarende arbeid kunne fullføres på bare noen få måneder. Det tok skarve fem år å finne de fire millioner områdene i ENCODE.

– Hovedforbedringen har ligget i en parallellisering av sekvenseringsprosessen, forklarer Undlien.

– Tidligere tok du én bit DNA, leste av den og så gikk videre til en ny bit. Typisk kunne man lese av rundt 500 basepar (enkeltbyggesteinene i DNA, journ.anm.) på en gang, og når hele DNAet består av tre milliarder basepar, sier det seg selv at det tar lang tid å sekvensere på den måten.

Med dagens maskiner kan alle de tre milliardene basepar leses av samtidig.

– Med de mest effektive sekvensatorene kan man ta DNA bestående av milliarder av basepar, dele dem opp i småbiter på 50 til 400 byggesteiner, og stappe alle bitene inn i sekvensatoren. Så leser den av alle de bitene samtidig, og til slutt pusler den sammen hvilke biter som henger sammen, slik at alt havner i riktig rekkefølge, forklarer Undlien.

– I dag kan en sekvensator lese av 600 milliarder basepar i løpet av cirka ti dager. Det tilsvarer omtrent 200 menneskelige genomer.

Hvis omskrivingen fra biologisk kode til digital kode og tilbake igjen går fort nok, kan det gi umiddelbar tilgang til for eksempel influensavaksiner, tror Venter. (Foto: (Montasje: Colourbox/Wikimedia))

Flere celletyper er neste skritt

Da det menneskelige genomet ble kartlagt, så vi som tidligere nevnt at 1,2 prosent av genomet koder for proteiner. Resten, 98,8 prosent, ble den gang kalt junk, eller skrap.

Nå viser det seg altså at langt mer av genomet er viktig. Nyhetsmeldinger verden over har kalt ENCODE-lanseringen banestøtet for teorien om at DNA består av for det meste søppel.

Men er det virkelig det? Hvor mye av vårt DNA trenger vi egentlig for å fungere som mennesker?

– Jeg vet ikke, det får tiden vise. Jeg tror ikke det er mange av de som arbeider med DNA som faktisk har trodd at 99 prosent av DNAet vårt bare er overskuddsmateriale, sier Undlien.

ENCODE forklarer funksjonen til ytterligere 8,5 prosent av DNAet vårt. Men det er jo bare i de få cellene forskerne faktisk har kartlagt.

En levercelle og en hjernecelle har nøyaktig samme DNA, men de oppfører seg helt ulikt. Så hva gjør en hjernecelle til en hjernecelle, og ikke en levercelle? Det vet vi ennå ikke, men sannsynligvis har det noe å gjøre med forskjellige brytere.

– De har ennå bare skrapt i overflaten av akkurat det spørsmålet, de har bare sett på noen få celletyper. Og de celletypene de har sett på er egentlig ganske utypiske, sier Undlien.

Blant annet har forskerne undersøkt kreftceller, og celler som er infisert av virus. For å sekvensere en celle er det nemlig en fordel at den kan dele seg i laboratoriet, utenfor kroppen. Kreftceller er som kjent mer enn villige til å dele seg, og det samme gjelder celler som er påvirket av visse typer virus.

Det er mye vanskeligere å få hjerneceller til å dele seg i petriskålen.

– Det er nok det neste for genetikken nå, å finne ut mer av hva som er normalt og ikke normalt for flere celletyper. Og vi har jo uendelig mange celletyper. Dette var bare første fase av ENCODE-prosjektet, det er bare starten, sier Undlien.

Les mer:

Det amerikanske National Human Genome Research Institute har samlet informasjon om ENCODE, samt lenker til de vitenskapelige publikasjonene i prosjektet

Powered by Labrador CMS